2004年，一项随机对照、开放标签、多中心、Ⅲ期临床研究EORTC62024项目启动，针对局限性、高/中危险度GIST患者 R0-R1切除术后随机接受伊马替尼2年辅助治疗对比观察，随机入组908例患者，中期结果在2015年由独立数据委员会公布，本次发表为最终结果。随着随访时间延长到9.1年，高危组伊马替尼无失败生存期（Imatinib monotherapy failure-free survival，IFFS）有延长趋势。本研究有时代意义和特有的创新点，虽然主要结果不尽人意，但从研究设计角度，给我们很多重要启示。 专家点评 这个研究在2004年启动，采用IFFS作为主要终点，定义为从随机化开始，到开始一个新的系统治疗，或伊马替尼联合其他任何新的系统治疗，或全因死亡时间，以最先发生的为准。起草研究方案时，研究人员考虑“在短期和中期的无复发生存率方面，人们可能会期待显著的好处，但利益是否可以转化为生存利益，还有待证明”。在当时的背景下，基于大多数情况下，伊马替尼继发耐药后，后续疗法影响有限的唯一假设下，采用了像IFFS这样的无失败的靶向治疗生存终点，可以说该研究也做了一个大胆的尝试。 研究只得出高危组IFFS有延长趋势的结论，似乎有点不尽人意。研究在当时的背景下，存在一定的局限性，比如（1）该研究没有明确规定复发后的治疗方案，复发之后是选择继续伊马替尼，甚至之后的伊马替尼加量，或者换用其他药物？另外，针对KIT外显子9突变的GIST患者，研究根据之后的指南建议，也认可每天服用800毫克是合理的，也是方案中唯一合理化的一点，但这无疑也给研究增加了更多的变量；（2）也没有充分考虑患者的依从性。在面对伊马替尼众所周知的良好安全性时，21%的随机接受伊马替尼的患者没有完成2年的辅助治疗时期，研究中排除了这部分患者。这种情况在德国/斯堪的纳维亚（SSGXVIII/AIO研究）试验中也有发生，3年组中27%的患者和1年组中13%的患者因其他原因提前停止治疗，而不是复发的原因。因此在计划辅助治疗试验时，这些应该被考虑在内。（3）复发风险的评估标准也是很大的变量。这是一个巨大的试验，为了保持它在有明显复发风险的患者上的统计效力，方案被多次修改。事实上，当这项研究构思时，研究决定根据2002年NIH共识，登记有中度和高风险复发的患者分类。实际上，有些病人的复发风险很低。这就是研究之后按照最新AFIP风险分级标准进行分析的原因[根据最新AFIP风险分级标准按破裂肿瘤、高危肿瘤(胃：>5 cm且核分裂像>5；非胃：>10 cm OR且核分裂像>5)和低/中危肿瘤（其他所有）]。德国/斯堪的纳维亚（SSGXVIII/AIO研究）研究选择了改良的NIH标准评估的高危患者人群（肿瘤大小>10cm或肿瘤核分裂象>10/50HPF或肿瘤大小>5cm且核分裂象>5/50HPF或术前或术中肿瘤破裂），得出了伊马替尼辅助治疗3年的RFS和OS均显著优于伊马替尼辅助治疗1年的阳性结果。我们也注意到了两者的高危险度评估标准也是有差异的，也正是有了这些辅助治疗人群的研究，也带来了危险度分级标准的不断完善。 目前晚期GIST靶向治疗发展迅速，除了一线、二线、三线标准治疗药物伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，新药瑞派替尼、阿伐替尼的获批也给GIST治疗带来了新的突破。伊马替尼针对KIT9和KIT11外显子突变不同的剂量推荐，传统TKIs原发耐药的PDGFRA D842V突变有了新的治疗选择，不同的靶向药物对KIT不同的继发耐药突变敏感性不同，以及瑞派替尼独特的双重作用机制，三期INVICTUS研究基因分析结果显示，瑞派替尼对KIT/PDGFRA所有的原发/继发突变都有效，而且能带来OS的获益，在此情此景下，该研究基于的唯一假设（伊马替尼治疗失败后，后续治疗影响不大），放在现在的情况下，更是充满了更大的变量。不得不感慨，靶向治疗和临床研究的蓬勃发展，也带来了临床诊疗的不断完善，站在当下的GIST舞台，吾辈极其幸运又任重道远。
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